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双功能鸟嘌呤核苷酸交换因子VAV1通过GEF依赖性和非依赖性途径调节T/B细胞受体信号传导、T细胞活化、T辅助细胞分化、细胞因子产生、肌动蛋白聚合和细胞骨架重组。VAV1被酪氨酸磷酸化，其作为GEF的活性增强。VAV1在免疫细胞中被酪氨酸磷酸化，是T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）、FcRI、细胞因子受体、NK受体、趋化因子受体和整合素等受体激活的结果。根据特定的造血细胞类型，这些受体激活VAV1通过VAV1作为GEF的功能产生不同的影响。VAV1以不依赖GEF的方式促进细胞存活和细胞周期进程，从而促进DNA损伤反应。VAV1 还参与氧化应激反应的调节，并作为支架蛋白通过蛋白质-蛋白质相互作用激活信号通路。VAV1是一种信号转导蛋白，通过其在GEF依赖性和GEF非依赖性通路中的功能，对造血系统中的许多生物活动至关重要。
一、蛋白产品案例展示：VAV1(Cat#: E2411T-H04G)
A:生产流程：
图1.VAV1生产流程图
B:常规QC结果：
SDS-PAGE检测VAV1蛋白的纯度在90%以上，SEC-HPLC检测VAV1为单体。
图2. VAV1 SDS-PAGE（左）和SEC-HPLC（右）结果图
C:活性验证结果：
TR-FRET法对VAV1蛋白进行酶滴验证，VAV1蛋白具有良好的活性，满足实验需求。
图3. TR-FRET法活性测定
除VAV1蛋白产品，还有CRBN二元复合物结合实验形成检测试剂盒（Cat#:CC241101 ），VAV1/CRBN三元复合物形成检测试剂盒(Cat#: VC241201)可供选择，用于检测分子胶与VAV1/CRBN结合形成三元复合物，从而筛选有助于靶标蛋白降解的分子胶。目前分子胶MRT-6160结构还未明确披露，应用试剂盒检测标准品VAV1 MGD为Monte Rosa发表专利185号分子，测试结果如图4。
图4. TR-FRET测试二元，三元复合物结合测定
针对VAV1蛋白，还进行了生物物理亲和力检测，通过Spectral shift快速高通量检测专利185号分子与CRBN的亲和力，以及CRBN::MG::VAV1三元复合物形成的亲和力。可同时筛选分子胶在二元和三元复合物形成的亲和力，支持早期片段库的快速高通量筛选。
图5. Spectral shift二元复合物亲和力检测
图6. Spectral shift三元复合物亲和力检测
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1、简介
2、蛋白结构
VAV1结构域包括：一个钙调蛋白同源结构域（CH）（氨基酸3-121），在其他蛋白中通常发现其与肌动蛋白直接结合，由于其与C1区相互作用，还作为GEF参与调节VAV1的催化Dbl同源（DH）结构域的活性。一个酸性区域（AC）（氨基酸133-193），包含Y142、Y160和Y174三种调节酪氨酸，需要磷酸化以促进DH结构域自抑制的释放，从而导致VAV1 GEF对 RHO/RAC GTP酶的活性增强。一个Dbl同源（DH）区域（氨基酸199–373），一旦VAV1被酪氨酸磷酸化激活，它就会作为RHO/RAC GTP酶的GEF发挥作用。一个能够与内质膜结合的Pleckstrin同源（PH）结构域（氨基酸 404-505），可能与PI5P和其他单PI结合。一个非典型的富含半胱氨酸的锌指 C1结构域（氨基酸515-564），参与蛋白质-蛋白质相互作用。结构研究表明，PH和C1结构域稳定了DH结构域结构，因此有助于高效的GEF活性。富含脯氨酸的区域（氨基酸 606–610），使得VAV1能够与各种含有SRC同源性3（SH3）的蛋白质结合。一个SH2结构域（氨基酸 672-746），使 VAV1 能够与酪氨酸磷酸化蛋白结合。两个SH3区域（NSH3氨基酸615-659和CSH3氨基酸786-841），介导与富含脯氨酸的结构域的相互作用。检测到许多蛋白质与这些区域结合，尤其是与 CSH3结合。CSH3区域内酪氨酸残基的突变会影响其GEF活性，其参与蛋白质的分子内自抑制。CSH3 结构域还被证明有助于E3 泛素连接酶CBL-B依赖性泛素酰化和Notch1（ICN1）细胞内片段的蛋白酶体降解。两个核定位信号NLS结构域（氨基酸 487-494 和576-589）。VAV1 的结构域在其与其他蛋白质相互作用和调节信号通路的能力中起着至关重要的作用。[3,4]
图7. VAV1结构域示意图
3、抑制剂研究进展
尽管VAV1是T细胞和T/B细胞介导的疾病（如AIA和EAE）的临床前验证靶点，但到目前为止，VAV1仍然不能被常规小分子成药。分子胶降解剂（MGD）是口服小分子，可以结合并诱导E3连接酶复合物表面的结构变化，驱动与新蛋白质靶标的相互作用和随后的泛素化，并指定它们进行降解。MRT-6160 是一种旨在降解 VAV1分子胶降解剂（MGD），用于治疗自身免疫和炎症性疾病，如 IBD和RA，口服 MRT-6160在T和T/B细胞介导的疾病小鼠模型中显示出临床前活性，抑制胶原诱导的关节炎和结肠炎的疾病进展。研究还报告称，MRT-6160 抑制疾病进展同时减少以下细胞：IL-17和TNF CD4 T细胞、血清或病变组织中的促炎细胞因子（IL-6和TNF）自身抗体产生以及疾病严重程度关键标志物的表达。[3,5,6]
图8.靶向VAV1的分子胶降解剂MRT-6160[5]
4、Reference
[1] Alexander, Saveliev, Lesley,等.Function of the nucleotide exchange activity of vav1 in T cell development and activation.[J].Science Signaling, 2009.DOI:10.1126/scisignal.2000420.
[2] Shalom B , Farago M , Pikarsky E ,et al.Vav1 mutations identified in human cancers give rise to different oncogenic phenotypes[J].Oncogenesis, 2018, 7(10).DOI:10.1038/s41389-018-0091-1.
[3] Neurath M F , Berg L J .VAV1 as a putative therapeutic target in autoimmune and chronic inflammatory diseases[J].Trends in Immunology[2025-01-09].DOI:10.1016/j.it.2024.06.004.
[4] Shalom, Batel et al. “Unraveling the Oncogenic Potential of VAV1 in Human Cancer: Lessons from Mouse Models.” Cells vol. 12,9 1276. 27 Apr. 2023, doi:10.3390/cells12091276
[5] POS1200 A VAV1-Directed Molecular Glue Degrader, MRT-6160, Reduces Joint Inflammation in a Collagen-Induced Arthritis Autoimmune Disease Model
[6] A Cartwright Ph.D, F Desai, S Nguyen, et al.P164 MRT-6160, a VAV1-directed molecular glue degrader, inhibits disease progression and inflammation in a T-cell transfer model of Colitis, Journal of Crohn's and Colitis, Volume 18, Issue Supplement_1, January 2024, Page i469, http://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjad212.0294
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